口腔癌的病因至今不明确，可能与下列因素有关。

一、长期嗜好烟、酒
口腔癌患者大多有长期吸烟、饮酒史，而不吸烟又不饮酒者口腔癌少见。印度trivandrum癌肿中心1982年治疗234例颊粘膜癌，其中98%有嚼烟叶及烟块史。世界上某些地区，如斯里兰卡、印度、缅甸、马来西亚等地的居民，有嚼槟榔或“那斯”的习惯。
咀嚼槟榔等混合物能引起口腔粘膜上皮基底细胞分裂活动增加，使口腔癌发病率上升。美国keller资料显示吸烟不饮酒或酗酒不吸烟者口腔癌发病率分别是既不吸烟也不饮酒的2.43倍和2.33倍，而有烟、酒嗜好者的发病率是不吸烟也不饮酒者的15.5倍。酒本身并未证明有致癌性，但有促癌作用。酒精可能作为致癌物的溶剂，促进致癌物进入口腔粘膜。
二、口腔卫生差
口腔卫生习惯差，为细菌或霉菌在口腔内滋生、繁殖创造了条件，从而有利于亚硝胺及其前体的形成。加之口腔炎，一些细胞处于增生状态，对致癌物更敏感，如此种种原因可能促进口腔癌发生。
三、异物长期刺激
牙齿根或锐利的牙尖、不合适的假牙长期刺激口腔粘膜，产生慢性溃疡乃至癌变。
四、营养不良
有人认为与缺乏维生素a有关，因为维生素a有维持上皮正常结构和机能的作用，维生素a缺乏可引起口腔粘膜上皮增厚、角化过度而与口腔癌的发生有关。人口统计学研究显示摄入维生素a低的国家口腔癌发病率高。维生素c缺乏尚无资料证明与口腔癌有关。也有认为与微量元素摄入不足有关，如食物含铁量低。总蛋白和动物蛋白摄取量不足可能与口腔癌有关。锌是动物组织生长不可缺少的元素，锌缺乏可能导致粘膜上皮损伤，为口腔癌的发生创造了有利条件。
五、粘膜白斑与红斑
口腔粘膜白斑与增生性红斑常是一种癌前期病变。silveman等报道257例口腔粘膜白斑病，平均追踪7.2年，45例经活检证实为鳞癌（17.5%），经以往报道的0.13%～6%高。因此不论口腔粘膜白斑病病程多长及其良性表现。